肢端肥大症

肢端肥大症(acromegaly)是腺垂体分泌生长激素(GH)过多所致的体型和内脏器官异常肥大,并伴有相应生理功能异常的内分泌与代谢性疾病。

生长激素过多主要引起骨骼、软组织和内脏过渡增长,在青春期少年表现为巨人症(gigantism),在成年人则表现为肢端肥大症,可出现颅骨增厚、头颅及面容宽大、颧骨高、下颌突出、牙齿稀疏和咬合不良、手脚粗大、驼背、皮肤粗糙、毛发增多、色素沉着、鼻唇和舌肥大、声带肥厚和音调低粗等表现。

生长激素异位分泌较罕见,过多的GHRH促使垂体GH细胞增生常见于癌性肿瘤,罕见于下丘脑错构瘤、胶质瘤和神经节细胞瘤等。

概述

肢端肥大症的分类

1.非GHRH依赖型

占绝大多数,升高的GH通过负反馈机制抑制下丘脑GHRH释放;95%以上为垂体GH腺瘤,极少数为异位GH肿瘤分泌(肺癌和胰腺癌等)。

2.GHRH依赖型

主要由于下丘脑原位肿瘤或其他内脏的肿瘤异位产生GHRH,刺激垂体前叶增生并分泌过多的GH。

肢端肥大症的病因

儿童时期与青春期患病时生长激素分泌增多可导致骨骺闭合延迟、长骨生长加速而发生巨人症;青春期后骨骺已融合则形成肢端肥大症;少数青春期起病至成年后继续发展形成巨人症。

垂体前叶分泌GH受下丘脑产生的GHRH(生长激素释放激素)和下丘脑、胰腺等组织产生的生长抑素控制。GH进入循环后可刺激肝脏合成胰岛素样生长因子(IGF,生长介素),引起指端肥大、骨关节增生、心肌肥厚、内脏肥大增生、胰岛素抵抗、结肠息肉和肿瘤发生等

多激素分泌性GH腺瘤可同时分泌PRL(催乳素)、TSH(促甲状腺素)和ACTH(促肾上腺皮质激素释放激素);GH腺瘤可伴随McCune-Albright综合征(多发性骨纤维不良、皮肤咖啡斑和性早熟等),也可伴随MEN-1(多内分泌腺瘤病1型)、Carney综合征(皮肤和心脏黏液瘤、Cushing综合征和GH腺瘤)。

肢端肥大症的临床表现

本病早期(形成期),体格、内脏普遍性肥大,垂体前叶功能亢进;晚期(衰退期),体力衰退,出现继发性垂体前叶功能减退。

1.本病较少见,多发生于青壮年男性,平均发病年龄为40~45岁。一般起病较缓,病程较长,可达30余年。

2.儿童期发病的GH腺瘤表现为巨人症;成人发病者主要表现为占位效应和内分泌紊乱,如面容粗陋、头痛乏力、多汗、腰酸背痛、手足增宽增大、帽号与鞋号不断增加,还可出现糖尿病与甲亢的症状体征:

(1)骨骼和肌肉系统 肢端肥大、下颌过大、上颌变宽、前额隆起、鼻骨增生肥大、鼻旁窦扩大等,单发或多发的非炎症性的骨性关节病,性激素减少造成骨质疏松。

(2)皮肤 油样皮肤、多汗、体毛粗糙,面容粗糙、手指变粗、皮肤皱褶和足跟肥厚等。

(3)心血管系统 动脉粥样硬化、左心肥厚、心脏扩大、血压偏高、心脑血管疾病、心肌单核细胞浸润和间质纤维化。早期为高循环动力学状态,如心率增加、心搏出量增大和血管阻力下降;无高血压、糖耐量正常的年轻患者的亚临床心肌病表现为休息时双侧心室舒张功能不全、运动时心功能受损;20%患者在确诊时有症状性心血管病,如高血压病冠心病、心律不齐、传导阻滞、心瓣膜病等,降低GH和IGF可使上述症状改善。

(4)呼吸系统 上呼吸道黏膜组织肥厚和软腭、舌肌肥大,造成睡眠呼吸暂停和打鼾;声带肥厚造成声门狭窄,麻醉插管困难。

(5)神经系统 50%有感觉和运动性多发神经炎,呈手套和袖套样分布,外周神经局灶性麻痹、近端肌肉无力和抽搐,腕管综合征和血浆CPK(肌酸磷酸激酶)升高,精神抑郁、注意力不集中、焦虑等。

(6)内分泌系统 50%以上有闭经阳痿,30%合并高泌乳素血症,25%出现继发性甲状腺或肾上腺功能不全;多激素分泌性肿瘤多造成甲亢、甲状腺增生或肿瘤;青春期前的儿童表现为直线性生长、巨人症和性早熟;青春期儿童表现为生长迅速、闭经或性功能低下,常伴有头痛和视力障碍,半数患儿有高泌乳素血症或垂体功能不全。

(7)代谢 20%~30%出现胰岛素抵抗、糖耐量受损或诱发糖尿病;可促进氨基酸转换和蛋白质合成;血脂增高;抗利尿作用造成体液和细胞外液增加,引起高血压;促进胃肠对钙的吸收,造成血清钙磷增高、尿钙和磷酸盐增多、泌尿系统结石和骨密度增高。

(8)肿瘤 结肠、直肠腺瘤和癌症的发生率高可能与肠道上皮细胞的过度增生有关,甲状腺肿瘤发生率也增高。

(9)垂体功能低下表现 性功能障碍、全身无力、阳痿、闭经、两性生殖器萎缩。

(10)妊娠与生殖 男性患者早期可出现性功能亢进,以后性功能消失;女性出现月经不调或闭经、性欲减退或消失、溢乳等;排卵、受孕和妊娠率低,妊娠期间易发生高血压、冠心病等并发症。

3.常见临床症状和体征有面容改变、肢体末端增大、软组织肿胀,多汗,肢体麻木/腕管综合征,疲劳、倦怠,头痛,月经失调、闭经、不育(女),阳痿、性欲减退(男),关节病,糖耐量受损/糖尿病,甲状腺肿,耳、鼻、口腔和咽喉症状,充血性心力衰竭/心律不齐,高血压,视野缺损。

4.本病多为垂体生长激素腺瘤引起,后者约占全部垂体瘤的20%[方剂汇www.fane8.com],其中75%表现为垂体大腺瘤,故除上述内分泌表现外,患者常有头痛、双颞侧视野偏盲等垂体腺瘤对周围神经结构压迫的表现。

肢端肥大症的诊断

主要根据患者的病史、典型的临床表现、视功能和其他神经系统以及内分泌学、影像学检查来综合判断,明确是否存在垂体生长激素腺瘤,其大小、位置(鞍内、鞍上、鞍旁、鞍后、鞍下)、有无海绵窦及周围组织的侵袭,了解肿瘤的生物学活性、激素分泌特点和病理类型,具体而言应包括:

(1)详细的病史。

(2)上述典型的临床表现。

肢端肥大症的影像学检查

1.X线蝶鞍像

蝶鞍扩大(正常前后径7~16mm、深径7~14mm、宽径9~19mm)、鞍底骨质吸收或破坏、鞍背骨质侵噬、鞍底倾斜呈双边征(侧位)。

2.薄层(1.5mm)断面CT

蝶鞍区冠状、矢状位重建及轴位扫描对<5mm的微腺瘤发现率仅为30%。肿瘤多为低密度影,均一强化或周边强化(肿瘤中心坏死或囊性变致周边强化瘤壁厚薄不一);可突入鞍上池伴垂体柄偏移,可突破鞍底骨质形成蝶窦内肿块。间接征象有蝶鞍增大、鞍底倾斜、周边骨质吸收变薄和破坏。

3.MRI(磁共振成像)

优点为GD-DTPA较CT增强的碘化剂安全,过敏反应少;缺点为不能显示周围颅骨的改变。诊断的关键为薄层冠状T加权像扫描,但对<5mm的微腺瘤发现率仅为50%~60%,动态增强扫描可提高检出率;TWI为低信号,TWI为高信号,质子密度加权像为等信号;较大者TWI为低或等信号,TWI为等或较高信号;注入GD-DTPA后明显增强;可见垂体柄偏移、鞍底倾斜,肿瘤突入鞍上池、室间孔、第三脑室,侵入额叶、颞叶、蝶窦、筛窦、海绵窦、脚间池、桥前池。

4.生长激素水平检测

GH基础水平与肿瘤大小、浸润程度和手术效果呈正相关。放免法禁食12小时后休息状态下GH正常水平为(2~4)μg/L,早晨血GH基础值应的正常参考值上限为5μg/L;约90%的GH腺瘤血GH10μg/L。单克隆抗体法肢端肥大症患者的测定值常高于正常的50倍以上。

5.口服葡萄糖耐量试验(OGTT)

单一时间内一次测定值的意义不大,一般采用口服葡萄糖抑制试验(正常口服100g葡萄糖后2小时GH值应下降,3~4小时后回升)GH细胞腺瘤患者呈不抑制状态,照射胰岛素或THR进行兴奋试验GH也不能升高。正常人口服葡萄糖耐量试验的放免法应<2μg/L,超敏感的放免法应L;GH腺瘤者生化法应0.4μg/L,OGTT期间GH1~2μg/L、IGF-1<1μg/L。

6.奥曲肽和二乙烯三胺五醋酸盐(DTPA)结合In闪烁成像

可通过标记生长激素受体而显示垂体腺瘤。

7.其他

血液生化、尿常规、血细胞计数等。

肢端肥大症的鉴别诊断

1.肢端肥大症的外观表现主要需与皮肤骨膜肥厚症相鉴别,后者的X线表现主要为:四肢骨骨膜增生及骨干增粗,呈对称性,以胫腓骨和尺桡骨为主。骨膜早期呈锯齿状,随病程进展相互连接呈层状;骨膜以骨干远端最明显,且渐向近端蔓延,一般不累及骨骺和干骺端。

2.垂体生长激素腺瘤主要需与如下疾病相鉴别:

(1)鞍区其他性质的肿瘤 如颅咽管瘤、脑膜瘤、胶质瘤、鞍区生殖细胞瘤、脊索瘤、鞍区表皮样囊肿或皮样囊肿、施万细胞瘤、转移瘤和神经垂体肿瘤等,白血病淋巴瘤和浆细胞瘤等引起的原发性或继发性鞍区症状。

(2)鞍区先天性畸形或其他非肿瘤性病变 如Rathke囊肿、空蝶鞍、鞍区蛛网膜囊肿、颈内动脉及大脑前动脉或前交通动脉瘤、交通性脑积水所致的第三脑室扩大等。

(3)鞍区炎症性疾患 垂体脓肿、蛛网膜粘连、结核性脑膜炎和黏液囊肿,鞍区的真菌感染、艾滋病患者的弓形虫扩肺孢子虫感染、淋巴细胞性垂体炎、朗格汉斯组织细胞增多症。

肢端肥大症的并发症

1.局部

头痛、视野缺损、脑神经病变、脑积水和颞叶癫痫

2.全身

(1)心血管系统 心肌缺血、心肌病、充血性心力衰竭、心律不齐、高血压。

(2)呼吸系统 驼背和桶状胸、睡眠窒息。

(3)中枢神经系统 卒中。

(4)代谢 糖尿病、糖耐量减低(胰岛素抵抗)、高脂血症(甘油三酯)。

(5)肿瘤 结肠和直肠、乳腺和前列腺肿瘤。

(6)骨骼 退行性骨关节病,钙质沉积、焦磷酸盐性关节病。

肢端肥大症的治疗

1.手术治疗

(1)经蝶窦垂体瘤切除术 ①适应证 无明显鞍上扩展的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级或0、A级肿瘤,尤其是内分泌功能活跃的肿瘤;有明显向蝶窦侵犯的Ⅲ、Ⅳ级肿瘤,无明显视力、视野改变或稍有改变者;向海绵窦侵噬的E级肿瘤,无明显视力、视野改变者;有明显鞍上扩展的A~B级肿瘤、无严重视力损害、有蝶鞍及鞍隔孔扩大(冠位扫描肿瘤呈椭圆形而非哑铃型)、鞍上肿块严格位于中线且左右对称者。②禁忌证 鼻部感染或慢性鼻窦炎、黏膜充血;未成年或蝶窦气化不佳的甲介型;鞍隔口较小,冠位扫描见鞍上和鞍内的肿块呈哑铃状,鞍上肿块不易切除者④肿块较大(C级)或向颅前、中、后凹扩展(D级)。③手术入路 有经唇下-鼻中隔-蝶窦入路;经鼻前庭-鼻中隔-蝶窦入路;经筛窦-蝶窦入路;直接经鼻蝶窦入路。④术后处理 抗生素(2周),一般不用脱水剂和激素,必要时予以激素替代治疗(如ACTH腺瘤),尿崩者予以神经垂体抗利尿激素。⑤主要并发症 脑脊液漏、脑膜炎、尿崩症。

(2)经颅垂体腺瘤切除术 ①适应证 高度向蝶鞍上方发展的肿瘤达到B级或C级者;巨型垂体腺瘤向鞍上发展且蝶鞍不扩大者;鞍隔上、下的瘤块呈哑铃型生长者;鞍上瘤块向颅前、中、后凹生长者(D1、D2和D3级肿瘤);鞍上分叶状瘤块。②手术入路 经额下(硬膜内)入路;经额下硬膜外入路;经翼点入路;额下和翼点联合入路;经单侧颞下硬膜外海绵窦入路;眉间-颅前凹底入路;眶上锁孔入路;单侧经眶、额、蝶联合入路。③术后处理 予以脱水和激素治疗,检查电解质,垂体功能低下、尿崩、高热、昏迷、胃肠道出血等的对症治疗。

2.放射治疗

(1)传统放疗 多采用分次放射治疗(45~55)Gy/(4~5)w,可有迟发性垂体功能低下、视力减退、颞叶放射性脑坏死、血管损伤、认知记忆障碍和继发性肿瘤等。

(2)伽马刀放疗 最具优势,能控制分泌性肿瘤的激素水平,改善临床症状;缩小或控制肿瘤生长;保护正常垂体组织。无功能性腺瘤周边剂量10~12Gy可控制生长,生长激素腺瘤需30Gy控制临床症状;PRL腺瘤需30Gy以上;ACTH腺瘤可用23~34Gy控制生长并改善水平;一般认为使激素水平正常化的剂量至少为35Gy。

(3)X刀 精度差,并发症高。

3.药物治疗

(1)多巴胺兴奋剂 溴隐亭,卡麦角林可改善肢端肥大症患者的症状,但不能使血清GH和IGF-1的水平恢复正常。

(2)生长抑素 奥曲肽。

肢端肥大症的预后

肢端肥大症患者的常见死因为心脑血管病、呼吸困难、糖尿病和结肠肿瘤等,病死率与GH水平有关(GH10ng/ml)。

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